杜月笙于清光绪十四年农历七月十五日(1888年8月22日)盂兰盆节出生于江苏省川沙厅(现为上海市浦东新区)高桥镇附近，母、父在他四岁以前相继去世，由其继母和舅父养育。十四岁即到上海十六铺鸿元盛水果行当学徒，不久被开除，转到潘源盛水果店当店员。
1911年，杜月笙加入八股党贩毒，得到上海法租界华探头目、黑社会青帮老大黄金荣赏识。1925年与另两位青帮名人黄金荣、张啸林开设三鑫公司，垄断法租界毒品交易，杜与黄张三人并称上海滩三大亨。同年任上海法租界商会总联合会主席兼法租界纳税华人会监察。
1927年4月，杜月笙与黄金荣、张啸林组织中华共进会。4月11日晚，他诱杀了上海共产党工人带头人汪寿华，使得次日共产党工人武装被迅速镇压，即四·一二事件，国民党方面称为“清党”。同年底蒋介石与宋美龄在上海结婚，杜月笙亦参与协助周边维安工作。
1929年开设中汇银行。1930年任法租界公董局华董，取得较高社会地位。1933年成立自己的帮会组织“恒社”。1934年起先后任上海市地方协会会长、中国红十字会副会长、中国通商银行董事长等职。
1934年国民政府推行新生活运动，杜月笙亦带头响应，本身也戒掉长期的鸦片烟瘾。
1937年抗战爆发，杜月笙积极抗日。淞沪会战期间，动员恒社门生组织别动队协助国军作战，并暗中帮助军统网罗人员、收集情报，并协助戴笠建立“人民行动委员会”，策划多次暗杀汉奸活动，包括与日本合作拟出任伪浙江省长的张啸林和伪上海市长傅筱庵，策反王克敏离间汪阵营。上海陷后，杜前往香港，以中国红十字会副会长身份，将红十字会组织设于柯士甸道的自宅中，通过捐款、运送物资等各种方式支援抗战。香港被日本占领后，前往大后方重庆居留，设立中华实业信托公司，自任董事长?？拐绞だ蠡氐缴虾?，曾短暂担任上海市参议会议长。
1949年4月，杜月笙赴香港。担任过新界青山酒店董事、中国航联保险公司香港分公司董事长。1950年与京剧名角孟小冬在香港结婚。居港期间杜月笙气喘病情不断恶化，于1951年8月16日病逝于香港，享年63岁。
杜月笙过世后，于1952年10月下葬于台北县汐止市大尖山下。墓地坐东南朝西北面向上海，位于今天秀峰国小后方，墓园上有蒋介石题字“义节聿昭”，墓园本有牌坊，上有张群题字“誉闻永彰”，后在秀峰国小扩建中将牌坊拆除，而题字则镶嵌到墓园。杜月笙墓旁有其夫人姚谷香墓为伴。
1993年香港电影人麦当雄与萧若元等合作，拍摄了两部以杜月笙一生为故事的电影-《岁月风云之上海皇帝》、《上?；实壑郯蕴煜隆?。由吕良伟饰演陆月生(影射杜月笙)，郑则仕主演黄全荣(影射黄金荣)，徐锦江则饰演袁肃军(影射张啸林)。
评论：早年上海三大黑帮人物之一，有“水果月笙”称号。
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